Mai Thảo sinh ngày 8 tháng 6 năm 1927 tại chợ Cồn, thị trấn Cồn, huyện Hải Hậu, tỉnh Nam Định trong gia đình giàu có nhờ buôn bán và làm ruộng. Tuy nhiên, nguyên quán của ông thì ở làng Thổ Khối, huyện Gia Lâm (xưa thuộc tỉnh Bắc Ninh), nay là phường Cự Khối, quận Long Biên, thành phố Hà Nội.

Thuở nhỏ, Mai Thảo học tiểu học ở trường làng, học trung học ở Nam Định rồi lên Hà Nội tiếp tục học ở trường Đỗ Hữu Vị (sau đổi tên là trường Chu Văn An).

Năm 1945, ông theo nhà trường sơ tán lên Hưng Yên. Khi chiến tranh Pháp-Việt bùng nổ năm 1946, ông theo gia đình từ Hà Nội tản cư về quê là chợ Cồn (Nam Định). Sau đó, ông rời nhà vào Thanh Hóa tham gia kháng chiến. Ông viết báo, rồi theo các đoàn văn nghệ đi khắp nơi từ Liên khu III, Liên khu IV đến chiến khu Việt Bắc. Thời kỳ này đã để lại dấu ấn sâu sắc trong văn chương ông.

Năm 1951, Mai Thảo bỏ kháng chiến về thành đi buôn. Năm 1954, ông di cư vào Nam, gia nhập làng báo. Ông viết truyện ngắn trên các báo Dân Chủ, Lửa Việt, Người Việt... Trước kia, Mai Thảo làm nhiều bài thơ (có cả kịch thơ) từ năm 16, 17 tuổi, khi vào đây ông chuyên viết văn, không còn làm thơ nữa.[1]

Năm 1956, ông chủ trương báo Sáng tạo, gây được tiếng vang. Năm 1956, ông chủ trương báo Nghệ thuật, và từ 1974, ông trông nom tạp chí Văn. Ngoài ra, ông còn tham gia chương trình văn học nghệ thuật của Đài phát thanh Sài Gòn từ 1960 đến 1975.

Ngày 4 tháng 12 năm 1977, Mai Thảo vượt biển. Sau nhiều ngày đêm trên biển, thuyền tới Pulau Besar, Mã Lai.

Đầu năm 1978, được người em bảo lãnh sang Hoa Kỳ. Ít lâu sau, ông cộng tác với tờ Đất Mới của Thanh Nam và một số báo khác tại hải ngoại.

Tháng 7 năm 1982, ông tái bản tạp chí Văn, làm Chủ biên đến 1996, vì tình trạng sức khỏe trao lại cho nhà văn Nguyễn Xuân Hoàng.

Ông có bài đăng trên tạp chí Làng Văn và sách do Làng Văn xuất bản (Ngọn Hải Đăng Mù).

Nhà văn Mai Thảo mất tại Santa Ana, California (Hoa Kỳ) ngày 10 tháng 1 năm 1998.